基于网络药理学模式的柴胡加芒硝汤治疗便秘

摘要:目的运用网络药理学方法预测柴胡加芒硝汤治疗功能性便秘的功效作用网络和潜在机制。方法通过TCMSP、TCMID及SwissTargetPrediction在线预测数据库,以口服利用度(OB)和类药性(DL)作为限定条件对柴胡加芒硝汤的成分及其靶点进行收集和筛选;从PubMed、CTD、TTD、DrugBank等数据库对功能性便秘相关的靶点进行检索;利用STRING和Cytoscape分析软件对所得靶点进行网络可视化处理,并筛选节点度较高的关键成分和核心靶点;借助Cytoscape及其插件对其核心靶点进行富集分析,预测作用机制。结果筛选出柴胡加芒硝汤总成分共个,其对应靶标有个;功能性便秘的疾病靶点有个;经分析获知涉及柴胡加芒硝汤治疗功能性便秘作用的有64个关键成分和30个核心靶点,对核心靶点进行GO富集分析及KEGG途径分析,SCN9A、CFTR、HTR2A、OPRD1、PTGS1、FGFR1等30个核心靶标主要通过阿片受体活性、机体的水平衡、萜类物质的代谢和生物胺配基结合受体的活性等多个生物过程和分子功能,以调节5-羟色胺受体、花生四烯酸代谢、MECP2的转录调控、细胞色素P、生物胺配基结合受体、PI3K的异常表达、络氨酸蛋白激酶信号通路、外源性异物刺激等作用通路发挥对便秘的治疗作用。结论柴胡加芒硝汤治疗功能性便秘的作用机制呈现多靶点、多通路的特点,其皂苷类、黄酮类、甾醇类物质可能是其发挥核心功效的物质基础,5-羟色胺类受体、阿片类受体、氯离子通道调控受体可能是其关键作用靶点。

功能性便秘(functionalconstipation,FC)是功能性肠病的一种,是指由非器质性原因引起的便秘,又称特发性便秘,可分为排空迟缓型、功能性出口梗阻型和合并或混合型。其典型临床表现为长时间持续性排便困难、排便不尽感或无便意感[1]。FC属中医“便秘”范畴,基本病机为大肠传导功能失常,病位在大肠,从中医学整体观念出发,认为本病是人体多脏腑互作结果。《素问?五脏别论》[2]中的“魄门亦为五脏使”说明便秘的形成与脾、胃、肝、肾、肺等脏腑功能失调有关。据其病机将便秘分为实证和虚证,实证为肺热下移大肠或胃肠积热,致大肠津液干枯,传导失职;虚证为素体虚弱或久病之后,气虚大肠传导无力。现代医学对FC发病机制研究目前涉及机制较多,可能与肠道水液的代谢[3-4]、肠道菌群的失调[5]、肠神经系统相关神经递质的表达[6]等多种因素有关。

柴胡加芒硝汤出自《伤寒论》,由柴胡二两十铢(8g)、黄芩一两(3g)、人参一两(3g)、炙甘草一两(3g)、生姜一两(切)(3g)、半夏二十铢(洗)(2.1g)、大枣四枚、芒硝二两(6g)共8味药组成,从方剂组成和用量来说,柴胡加芒硝汤是由小柴胡汤三分之一的剂量加入芒硝而成,方中主要化学成分有柴胡皂苷类、黄芩苷类、人参皂苷类等多种活性物质以及矿物含水硫酸钠,具有和解少阳、泻热去实的功效。根据《伤寒论》第条的描述“伤寒十三日,不解,胸胁满而呕,日晡所发潮热,已而微利。此本柴胡证,下之以不得利,今反利者,知医以丸药下之,此非其治也。潮热者,实也。先宜服小柴胡汤以解外,后以柴胡加芒硝汤主之。”与伤寒病结合六经证治的认识[7],此方与小柴胡汤先后使用,用于治疗太阳十三日不解旁涉阳明,波及肠腑引起的里热实证便秘,同时还可用于调畅三焦气机治疗因选择“丸药”下法误治太阳旁涉阳明实热便秘引起的正气受损[8]。现代临床也发现柴胡加芒硝汤治疗FC有一定疗效,但相关作用靶点和药效物质基础均尚不明确。网络药理学是系统生物学的重要组成部分,其注重药物间相互作用的特点与中医药学多采用复方配伍治疗相吻合,通过“成分-靶点”和“疾病-靶点”2大系统网络的预测,为传统方剂现代药理学研究与机制探讨提高了准确度,也搭建了“桥梁”。因此,本研究采用网络药理学方法,通过构建方剂化合物靶标和疾病靶标的互作网络,从分子功能和通路机制上预测柴胡加芒硝汤治疗FC的关键成分与潜在机制。

1方法

1.1柴胡加芒硝汤所含成分及其对应靶点的收集和筛选

本研究采用中药系统药理学分析平台TCMSP(







































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